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365体育网投:张春林、冯建教授团队揭示黑磷纳米片通过降解α-syn聚集以及清除ROS保护神经细胞改善帕金森疾病的分子机制

日期:2024-05-07 作者:何美娜 来源:基础医学院 编辑:党委宣传部 陈祥贵 点击:

365体育网投:基础医学院张春林、冯建团队的青年教师何美娜主导完成的研究论文“Black Phosphorus Nanosheets Protect Neurons by Degrading Aggregative α-syn and Clearing ROS in Parkinson's Disease”,近日发表于材料学国际顶级期刊Advanced Materials(IF:29.4)。该研究报道了黑磷纳米片降解α-syn蛋白聚集、清除ROS保护神经细胞改善帕金森病的机制。

帕金森病(PD)是中老年人中第二常见的神经退行性疾病。其主要病理表现为黑质多巴胺(DA)能神经元变性、坏死和错误折叠α-突触核蛋白(α-syn)聚集形成路易小体。目前,PD的药物治疗策略主要集中在补充DA能神经元变性、坏死引发的多巴胺分泌不够,缓解临床症状,但该策略不会延缓疾病的进展,并存在副作用。因此,迫切需要开发新的策略来提高PD治疗的特异性和疗效。

α-syn错误折叠和聚集是帕金森病的主要致病事件。过表达、基因突变都会造成α-syn蛋白异常聚集,形成神经毒性的α-syn纤维。聚集的α-syn纤维可诱导线粒体功能障碍,促进活性氧(ROS)的产生,扰乱泛素蛋白酶体、自噬等降解系统,从而导致多巴胺神经元死亡。反之,线粒体的损伤、ROS的产生、降解系统障碍又会促进α-syn蛋白的聚集。这两个过程形成了恶性循环,加剧多巴胺能神经元的功能丧失。因此,α-syn聚集、ROS过载是干预PD的一个重要靶点。

该团队发现新型二维纳米材料-黑磷纳米片(BPNSs),可有效地穿过血脑屏障(BBB),保护多巴胺能神经元,改善PD症状,但其作用机制不清楚。进一步的机制研究利用多种模型,诸如α-syn体外共培养模型、多种PD细胞模型、线虫模型和PD转基因小鼠模型,探究BPNSs对PD神经保护作用的细胞、分子机制。首先在体外模型中发现BPNSs可以直接结合α-syn纤维,并通过范德华力触发其降解。其次,BPNSs可激活自噬,降解α-syn聚集蛋白,维持α-syn稳态。此外,BPNSs还可以显著改善线粒体功能障碍,降低胞质、线粒体内ROS水平,挽救神经元死亡和突触丧失。最后,在MPTP诱导的PD小鼠模型和hA53T α-syn转基因PD小鼠中观察到BPNSs穿透血脑屏障,阻止多巴胺神经元的丢失,减轻DA依赖的行为障碍。总之,该研究表明BPNSs具有作为PD临床治疗的新型纳米药物的潜力。

图示BPNSs在细胞、线虫和小鼠帕金森病模型中的神经保护作用示意图

A.BPNSs穿过血脑屏障示意图。B.BPNSs在线虫模型中的神经保护作用。C.BPNSs降解α-syn聚集以及清除ROS保护神经细胞改善帕金森疾病的分子机制。

基础医学院张春林教授和冯建教授为该文章的共同通讯作者,基础医学院何美娜副教授、在读博士研究生张祥明、冉霞讲师为文章的并列第一作者。基础医学院多名师生参与该研究。365体育网投:分子医学工程研究中心和基础医学科学研究中心提供了仪器和技术支持。该研究受多项国家自然科学基金资助,也是学校近年来围绕“双一流”内涵建设,持续完善创新团队和优秀青年科技人才政策体系的成果之一。

何美娜博士是学校引进的博士青年人才,入选学校优秀青年人才培养计划。主要研究方向为卵巢功能早衰、帕金森病的机制及靶向治疗。先后承担国家自然科学基金青年基金、地区基金、中国博士后面上基金及省科技厅项目等;在Science Bulletin(IF:18.9,中科院一区)、Cell death and disease(IF:9.0,中科院一区)、Aging cell(IF:7.8,中科院一区)、Cellular And Molecular Life Sciences(CMLS)(IF:8.7,中科院二区)等学术期刊上发表多篇研究论文;授权国家发明专利1项。

原文链接:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/38696266

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